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威廉希尔

发布时间:2018-09-25
高血糖通过改变角膜形态、代谢和生理影响角膜各层次结构,包括角膜上皮、角膜神经、泪膜、内皮细胞等,造成不同程度的损害,这些结构的异常改变统称为糖尿病性角膜病变。 随着糖尿病发病率的升高,糖尿病相关并发症的发生也逐渐引起研究者的重视。长期高血糖对人体细胞和组织存在毒性作用,在眼部主要影响角膜和视网膜组织。自从发现糖尿病患者玻璃体切割术后发生角膜上皮病变以来,临床医生开始关注糖尿病性角膜病变。 1糖尿病性角膜病变的发病机制 1.1 基因表达异常 从DNA到蛋白质的过程调节即为基因表达调控。有研究指出SERPINE1基因在介导上皮愈合和受损的过程中扮演重要角色。高血糖会引起角膜缘的miR-146a异常上调,减弱表皮生长因子受体(EGFR)信号、p-p38通路及其下游效应,影响糖尿病角膜上皮愈合。糖尿病患者角膜缘处miR-10b表达上调,导致PAX6下调,引起角膜伤口愈合延迟、脆性增加和角膜混浊。此外,长期处于高糖环境下,角膜上皮细胞易缺氧,引起核苷酸和嘌呤信号的释放改变。 1.2 生长因子上调 生长因子是对生物的生长、发育具有广泛调节作用的活性蛋白质或多肽类物质,现已发现多种生长因子与糖尿病角膜的发病及愈合相关。比如在糖尿病患者角膜中发现阿片类生长因子(OGF)表达上调,而OGF是角膜上皮损伤修复的负调节因子。也有研究显示高血糖可显著抑制转化生长因子β3,从而延缓角膜伤口愈合。 1.3 神经营养因子减少 三叉神经细胞释放神经递质和神经肽,以促进角膜上皮细胞的生长、增生、分化和VII型胶原的产生。糖尿病作为高风险因素,可致上述神经营养因子分泌异常,角膜营养支持减少,引起糖尿病神经病变和损害角膜神经再生。大型临床研究表明,确诊为糖尿病的患者,即使血糖控制良好,也不能完全扭转角膜神经病变,可见高血糖对角膜神经的损害是不可逆的过程。 1.4 多肽蛋白质下降 有研究发现神经肽P物质可以通过清除神经激肽-1受体拮抗剂(NK-1),促进NK-1受体激活AKT、EGFR和SIRT1,改善线粒体功能,增加活性氧清除能力,有助于糖尿病角膜上皮愈合。 1.5 金属蛋白及黏蛋白异常 蛋白水解酶在胚胎发育、凝血过程、创伤愈合和组织重建中发挥重要作用,在糖尿病性角膜病变中,上皮延迟愈合可能与蛋白酶相关。 1.6 角膜神经损害 角膜是人类神经支配最密集的结构,神经纤维在健康的角膜表面发育中起着重要的神经营养作用。相关研究显示SD糖尿病大鼠8周后泪液分泌减少50%,角膜敏感性下降,角膜神经受损,分支变少,并变得更短更细。同时也发现,随着糖尿病病程的延长,角膜前弹力层神经长度和分支密度降低。采用激光共聚焦显微镜检查糖尿病患者神经纤维变化,发现神经纤维密度、长度和分支密度异常,神经弯曲度和角膜厚度增加。角膜神经纤维变化与营养性角膜病变密切相关。 2糖尿病性角膜病变的临床特点 2.1 角膜上皮延迟愈合 糖尿病与伤口愈合密切相关,当发生糖尿病性角膜病变时,上皮伤口延迟愈合,造成角膜上皮持续缺损。而糖尿病神经病变是延迟上皮损伤愈合的一个促成因素。 2.2 糖尿病角膜知觉减退 在生理条件下,角膜神经丛是维持角膜敏感性、正常上皮代谢和神经肽、神经营养因子和生长因子释放的重要因素,Nielsen首次提出糖尿病患者角膜知觉减退,在之后的研究中发现知觉减退的程度与糖尿病严重程度有关。 2.3 干眼的发生 糖尿病与干眼和眼表疾病的关联越来越密切。流行病学数据显示,随着糖尿病患病人数的增加,干眼人群的数量将会增加。近年来,氧化应激公认为许多眼部疾病发展的共同机制,在眼球表面,氧化应激与角膜、结膜、泪腺的损伤存在联系。 相关研究显示:糖尿病患者泪液分泌显著少于正常人,泪膜稳定性降低与角膜神经病变、结膜杯状细胞分泌泪液黏蛋白减少相关。 2.4 角膜透明度下降 在高血糖的环境中,晚期的糖基化终端产物累积于角膜上皮基底膜或基质,导致蛋白质交联异常、细胞结构受损,局部胶原纤维增厚,呈多层次和不连续性,从而引起角膜光学密度的增加和透明度的减少。随着糖尿病病程的延长,角膜内皮ATPase酶下降,导致角膜内皮泵送功能障碍,角膜基质水肿、混浊与角膜吸光度增加密切相关。 2.5 角膜基质、后弹力层和内皮细胞的改变 基质由排列有序的胶原纤维构成,占整个角膜厚度的90%,因此其具备角膜的抗拉强度。有研究发现在糖尿病患者角膜基质厚度、角膜基质中神经迂曲度增加。后弹力层位于基质与内皮细胞之间,目前对糖尿病患者角膜内皮的研究较少见,部分研究结果存在争议有待进一步研究。 3糖尿病性角膜病变的治疗 糖尿病性角膜病变需要给予相应的治疗,包括全身治疗及局部治疗。全身治疗的目的是通过降血糖药物严格控制血糖,此为控制糖尿病性角膜病变进一步发展的关键所在。局部治疗的目的是通过完整上皮及充分瞬目,保持眼球表面的平整、光滑,最大限度地减少视觉失真和增加舒适度。根据眼表疾病的严重程度,治疗方案需个体化考虑。国际干眼组织提出,干眼治疗是以防止进一步的损害、促进上皮生长、防止感染和维持眼球表面充分润滑为目标。

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